Вестник северо-западного государственного медицинского университета им. и.и. мечникова

Провоспалительные и антисептические цитокины в патогенезе остеоартрита

Вестник северо-западного государственного медицинского университета им. и.и. мечникова

  • Авторы: Раймуев К.В.
  • Выпуск: Том 10, № 3 (2018)
  • Страницы: 19-27
  • Раздел: Обзоры
  • URL:https://journals.eco-vector.com/vszgmu/article/view/10262
  • DOI:http://dx.doi.org/10.17816/mechnikov201810319-27

В обзоре литературы обобщены современные представления о роли цитокинов в патогенезе остеоартрита. Дисбаланс провоспалительных и антисептических цитокинов в тканях сустава провоцирует воспаление и травмирование хряща, что ведет к возрастающей деградации суставов.

Ключевые слова

Остеоартрит (ОА) — хроническое гетерогенное возрастающее заболевание суставов, характеризующееся дегенерацией экстрацеллюлярного матрикса хряща, которое сопровождается ремоделированием тканей сустава и выражается болевым синдромом, прогрессированием краевых остеофитов с нарушением функциональной активности и уменьшением свойства жизни больных [1]. В России ОА травмировано до 12 % населения, причем в недавние годы спровоцированная им нетрудоспособность возросла в 3–5 раз [2]. По данным ВОЗ, в развитых странах количество пациентов с ОА, в особенности в старших возрастных группах, непрерывно растет. Среди причин инвалидности больных старше 50 лет это заболевание входит в лидирующую группу [2].

Согласно последним данным участие иммун ной системы в прогрессировании и развитии ОА является одним из ключевых компонентов патогенеза болезни [3]. Анализ непрерывно растущего числа изучений обращает внимание на специальную роль сети цитокинов в патогенезе ОА. Во время развития ОА синтез и действие разных цитокинов способны меняться исходя из длительности и тяжести заболевания [4]. Этот обзор являет собой анализ современных знаний об иммунорегуляторной роли целого ряда цитокинов в патогенезе ОА.

Провоспалительные цитокины в патогенезе остеоартрита

Ключевую роль в процессе атрофии хряща играют провоспалительные цитокины, которые синтезируются и влияют на большая часть клеток-целей, располагающихся в суставе, уже на самой ранней степени воспаления. Среди многих представителей этой группы крупнейшее значение в патогенезе ОА играют TNF-?, IL-1?, IL-2, IL-6, IL-15, IL-17 и IL-18.

Интерлейкин-1 бета (IL-1?) считается одним из ключевых цитокинов, принимающих участие в патогенезе ОА. Он индуцирует септические реакции и катаболический эффект в суставном хряще, субхондральной кости, синовиальной оболочке, связках и иных суставных тканях. Это один из 11 представителей семейства IL-1 (IL-1F) [5]. Его синтез мононуклеарами, присутствующими в суставе или проникшими туда на протяжении септической реакции, производит существенное воздействие на метаболизм хондроцитов, остеобластов, остеокластов и клеток синовиальной оболочки [6]. Во многих изучениях представлено, что пациенты с ОА имеют увеличенный уровень IL-1? в сыворотке крови, синовиальной жидкости, синовиальной оболочке, хряще и в субхондральной кости [7]. Биологическая активация клеток при помощи IL-1? опосредована взаимодействием с мембранным рецептором 1-го типа (IL-1R1), который также может связываться иным агонистом IL-1? и, помимо того, рецепторным антагонистом IL-1ra. Вместе с тем передача активирующего сигнала внутрь клетки случается только при сборке комплекса — IL-1? или IL1-?, IL-1R1 и акцессорный белок рецептора IL-1AcP. Затем случается взаимодействие с адаптерным белком MyD88 с последующей активацией связанных с IL-1RI киназ IRAK4 и IRAK1. Это ведет к инициации МАР-киназных каскадов [10] и к активации транскрипционного аспекта NF-?B, которая сопровождается экспрессией сотен генов, ответственных за продукцию иных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии, иных медиаторов воспаления и ферментов [11].

При ОА у пациентов возрастает экспрессия рецептора IL-1R1 на поверхности хондроцитов и фибробластоподобных синовиоцитов, и кроме того существенно увеличивается местная концентрация IL-1? [9]. Увеличение местного уровня ИЛ-1? сдвигает в тканях регулирующий баланс в пользу агониста, активизируя прогрессирование воспаления по механизму, сходному с иными септическими болезнями суставов.

Эффект IL-1? выражается в его существенном воздействии на метаболизм клеток и внеклеточного матрикса (ECM) [12]. В ходе болезни первостепенное значение имеет поэтапная утрата хряща сустава. Многие изучения констатируют, что IL-1? блокирует синтез хондроцитами ECM-элементов, создавая препятствия синтезу ключевых структурных белков, подобных как коллаген типа II и протеогликаны [13]. IL-1? также активизирует синтез металлопротеи наз (ММР), в основном MMP-1, MMP-3 и MMP-13, содействующих травмированию хряща сустава [14]. Помимо индукции ферментов семейства MMP, IL-1? воздействует на продукцию хондроцитами металлопротеиназ ADAMTS, которые ответственны за протеолиз молекул аггрекана [15]. IL-1? вместе с TNF-? также активизирует апоптоз хондроцитов [16]. Помимо того, в период усиления болезни IL-1? активизирует образование активных форм кислорода (ROS), которые напрямую травмируют суставной хрящ, что случается на фоне подав ления экспрессии и продукции окислительных ферментов [17]. Кроме этих прямых эффектов IL-1? индуцирует продукцию иных цитокинов, включая IL-6, IL-8 и аспект, вызывающий лейкемию (LIF), которые обусловливают аддитивные или синергические эффекты в катаболическом каскаде. Также IL-1? активирует ноцицепторы при помощи усиления активности внутриклеточной киназы и индуцирует косвенную сенсибилизацию путем увеличения продукции кининов и простаноидов. Эта взаимосвязь обращает внимание на возможность корреляции уровней цитокинов с напряжённостью болевого синдрома и рентгенографическими симптомами развития заболевания у пациентов с ОА.

Аспект некроза опухолей альфа (TNF-?) вместе с IL-1? считается ключевым септическим цитокином, принимающим участие в патофизиологических процессах, происходящих в тканях суставов при ОА. Это один из 19 лигандов в суперсемействе аспектов некроза опухоли (TNF) [18]. TNF-? секретируется теми же клетками в суставе, которые синтезируют IL-1?, и его увеличенная концентрация наблюдается при обострении ОА в сыворотке крови, синовиальной жидкости, синовиальной оболочке, хряще и субхондральной кости [7]. Цитокин владеет способностью связываться с двумя изотипами мембранных рецепторов, расположенных на поверхности почти каждой клетки, TNF-R1 и TNF-R2 [19]. Рецептор TNF-R1 связывает растворимую и мембранную форму TNF-?, тогда как TNF-R2 — в основном мембранную форму [19]. TNF-R1 может активировать два разных сигнальных комплекса: первый принимает участие в активации путей, финальные продукты которых активизируют септический ответ, секрецию цитокинов и продуцирование белков, предупреждающих апоптоз, тогда как второй включает сигнальную трансдукцию, приводящую к гибели клеток [20]. Связь TNF-? с TNF-R1 ведет к активации одного из наиболее значимых путей транскрипции — NF-?B [21]. Иной значимый сигнальный путь активируется киназой JNK, и кроме того ERK и p38MAPK [20]. Образование комплекса II сопровождается эндоцитозом активированного рецептора, изменением его конформации и акти вации FADD и прокаспазы 8, что ведет к гибели клеток [22]. В следующую очередь, связывание mTNF-? с рецептором TNF-R2 ведет к включению TRAF2, имеющего решающее значение в трансдукции сигнала, и кроме того TRAF3, c-IAP1 и c- IAP2, приводящему к активации JNK-киназы и транскрипционного аспекта NF-?B [23]. Было подтверждено, что полиморфизм в гене TNF-R2 (M196R) может предопределять прогрессирование OA путем увеличения количества рецепторных белков на поверхности хондроцитов, что обусловливает нарушение их функций по причине избыточной активации mTNF-? [24]. В ряде изучений найден дополнительный лиганд, который может связываться как с TNF-R1, так и с TNF-R2, — програнулин (PGRN) [25]. PGRN — это аспект роста, владеющий антисептическими и иммуномодулирующими качествами [26]. Было представлено, что уровень PGRN существенно повышен у пациентов с ОА. Возможность конкурентного связывания PGRN с TNF-?-рецепторами, и кроме того увеличение его концентрации на протяжении болезни делает его натуральным антагонистом TNF, останавливающим сигнальные пути TNF-?/TNF-R1 и TNF?/TNF-R2. Эффект TNF-? во множестве случаев совпадает с действием IL-1?. Он является результатом активации одной и той же группы внутриклеточных реакций, которые повышают воспаление и катаболизм в суставных тканях [11]. TNF-? блокирует синтез хондроцитами протеогликановых элементов и коллагена типа II [27]. Активированные хондроциты продуцируют MMP-1, MMP-3, MMP-13 и ADAMTS-4 [15]. TNF-? также индуцирует апоптоз хондроцитов и провоцирует расстройство миграции хондрогенных клеток-предшественников, в конечном результате чего понижается регенерационный потенциал хряща [28]. TNF-? активизирует синтез иных цитокинов, к примеру IL-6, IL-8, RANTES и VEGF. [29]. Биологическое действие TNF как септического цитокина зависит от его концентрации в тканях. При высоких концентрациях TNF действует в роли медиатора повреждения хрящевой и костной ткани и развития системной септической реакции. TNF-?, кроме сильнейших катаболических эффектов в патофизиологии ОА, активирует сенсорные нейроны напрямую через рецепторы TNFR1 и TNFR2 и инициирует каскад септических реакций, активизируя продукцию IL-1, IL-6 и IL-8. При увеличении продукции TNF-? прогрессирует ноцицептивная и невропатическая боль. Анти-TNF-?-лечение антителом TNF даёт возможность снизить признаки заболевания боли и воспаления при ОА на продолжительное время.

Интерлейкин-6 (IL-6) являет собой полипотентный цитокин, активирующий иммунную систему и увеличивающий септический ответ. Синтез IL-6 в тканях травмированного сустава как правило случается в ответ на IL-1? и TNF-? и в основном осуществляется хондроцитами, остеобластами, макрофагами и адипоцитами [30]. Увеличение концентрации IL-6 наблюдается как в синовиальной жидкости, так и в сыворотке крови и позититвно коррелирует с напряжённостью повреждений при рентгеновских изучениях [31].

Существует два подвида рецептора IL-6R, а именно мембранная форма mIL-6R и растворимая sIL-6R [31]. Активность IL-6 реализуется при помощи его высокоаффинного связывания с мембранным рецептором, который экспрессируется на поверхности В-лимфоцитов и иных клеток, последующего образования комплекса субъединицы gp80 IL-6R с гомодимером трансмембранной молекулы gp130 и передачи сигнала внутрь клетки. В конечном результате случается активация STAT3, фосфорилирование MAPK и активация пути PI3 K/AKT [33]. Нужно в обязательном порядке отметить, что полиморфизм гена (-174G/C), кодирующий IL-6, может предопределять скорость развития аномальных изменений при ОА [34]. Влияние IL-6 на суставной хрящ ведет к снижению продукции коллагена типа II и увеличению синтеза ферментов из группы ММРА [35]. Остеобласты, активизированные IL-6, в следующую очередь, становятся дополнительными источниками IL-1?, TNF-? и способны также продуцировать ММР, производя деструктивное воздействие на расположенный вблизи субхондральной кости хрящ [37], что замыкает круг взаимосвязей между этими тремя провоспалительными цитокинами. В ряде работ отмечается активация афферентных нейронов при увеличении уровня IL-6, что обращает внимание на значимую роль IL-6 в распространении боли при ОА [50].

Таким образом, IL-6 считается ключевым цитокином, вызывающим изменения в субхондральной кости [36]. Его воздействие в существенной стадии базируется на увеличении активности остеокластов и, следовательно, резорбции субхондральной кости. Это обстоятельство делает IL-6 одновременно с IL-1? и TNF-? значимой лечебной целью при ревматоидном артрите и остеоартрите.

Интерлейкин-15 (IL-15) регулирует дифференцировку и пролиферацию Т-клеток и NK-клеток [39]. Его увеличенная концентрация была найдена в синовиальной жидкости больных ОА на ранних этапах заболевания [40]. Было также представлено, что увеличенный уровень IL-15 в сыворотке коррелирует как с уровнем болевого синдрома, так и со степенью повреждений при рентгенографии [41]. Также было отмечено, что увеличение его выработки может активизировать секрецию определенных типов металлопротеиназ [40].

Семейство интерлейкинов-17 (IL-17) являет собой группу провоспалительных цитокинов (IL-17A-F), которые способны взаимо действовать через пять типов рецепторов (IL-17RA-E) [42]. Источником IL-17 служат активизированные CD4+-Т-клетки и тучные клетки, которые проникают в синовиальную мембрану через кровеносные сосуды [43]. Уровень IL-17 в сыворотке и синовиальной жидкости пациентов повышен и коррелирует с рентгенографическими симптомами повреждений при ОА [44]. Было представлено, что IL-17 ингибирует синтез протеогликанов хондроцитами и содействует продуцированию ферментов группы ММР [45]. Помимо того, IL-17 увеличивает секрецию иных цитокинов и соединений, воздействующих на деструкцию хряща, подобных как IL-1?, TNF-?, IL-6, NO и PGE2 [46]. В ряде работ было продемонстрировано, что полиморфизм гена IL-17A G-197A может быть ответственным за быстроту развития и выраженность проявлений ОА [47].

Интерлейкин-18 (IL-18) является еще одним представителем семейства IL-1. Синтез IL-18 в суставе осуществляется хондроцитами, остео бластами и макрофагами [48]. Его увеличенная концентрация наблюдается в синовиальной жидкости, синовиальной оболочке, хряще и сыворотке крови и показывает позитивную корреляцию со степенью суставных повреждений при рентгенографических изучениях [49]. Полиморфизм генов, кодирующих IL-18R и интерлейкин-18, может предопределять скорость развития разрушительных изменений при ОА [50]. IL-18 действует на хондроциты, индуцируя усиление экспрессии IL-18R на их поверхности и излишний синтез металлопротеиназ MMP-1, MMP-3 и MMP-13 [51]. В дополнение к увеличению концентрации ферментов, разрушающих хрящи, случается ингибирование продуцирования протеогликанов, аггрекана и коллагена типа II; помимо того, хондроциты выявляют морфологические изменения, отличительные для клеток, входящих в апоптоз [52].

Из изложенного выше следует, что в патогенезе ОА принимает участие множество провоспалительных цитокинов, каждый из которых вносит свой вклад в эскалацию воспаления и за счет взаимной активизации увеличивает его. В связи с этим в обозримом будущем значимым аспектом при выборе наиболее рационального курса терапии будет явля ется предварительный мониторинг цитокинового статуса у пациентов с ОА с целью определения актуальной лечебной цели.

Антисептические цитокины в патогенезе остеоартрита

Основным представителем группы антисептических цитокинов, принимающих участие в патогенезе ОА, является рецепторный антагонист интерлейкина 1 (IL-1) — IL-1ra, IL-10 и TGF?.

Рецепторный антагонист интерлейкина 1 — IL-1ra

Процесс активации IL-1? в норме регулируется при помощи разных механизмов, которые реализуются с участием иных белков суперсемейства IL-1. Одним из значимых белков этого семейства является IL-1ra, синтезирующийся фактически теми же клетками, которые отвечают за синтез агонистов IL-1, но в различие от них непрерывно циркулирующий в крови на достаточно высоком уровне. IL-1ra имеет более высокую константу ассоциации с IL-1R1, чем IL-1, и результативно конкурирует с ними за связывание с этим рецептором. Взаимодействие IL-1ra с рецептором создаёт препятствия образованию рецепторного комплекса с IL-1AcP и не сопро вождается передачей активирующего сигнала. На тех же клетках есть рецептор IL-1R2, который является рецептором-ловушкой, потому что не проявляет способности активировать внутриклеточный сигнал и, следовательно, также относится к аспектам, регулирующим активность IL-1 [8].

Интерлейкин-10 (IL-10) считается основным антисептическим цитокином. После связывания его с рецептором IL-10R запускается каскад внутриклеточной передачи сигнала. Это ведет к активации тирозинкиназ JAK1 и TYK2, что, в следующую очередь, акти вирует STAT3-путь, который активизирует синтез продуктов генов, зависящих от IL-10 [59]. IL-10 являет собой еще один цитокин, который проявляет хондропротекторный эффект в патогенезе ОА. Было подтверждено, что IL-10 принимает участие в стимулировании синтеза коллагена II типа и аггрекана и ответственен за ингибирование продукции металлопротеиназ семейства ММР [60]. Также IL-10 (идентично IL-4) ингибирует апоптоз хондроцитов [61]. Эти свойства IL-10, вероятно, являются результатом активизации синтеза антагониста IL-1? (IL-1Ra) и тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (TIMP-1), и кроме того аспектов роста [62]. Было представлено, что IL-10 активирует киназный путь SMAD1/SMAD5/SMAD8 и ERK1/2MAP и индуцирует экспрессию костных морфогенетических белков 2 и 6 (BMP-2, BMP-6), что ведет к активизации хондрогенеза [63].

Трансформирующий ростовой аспект бета (TGF?) являет собой индуктор анаболического ответа хондроцитов и в крупнейшей концентрации секретируется в костном матриксе [65]. Это плейотропный цитокин с иммуносупрессивной активностью, стимулятор пролиферации фибробластов, инициатор синтеза матриксных белков. Он также увеличивает пролиферацию и дифференцировку остеобластов и увеличивает апоптоз остеокластов [65]. При ОА увеличенная концентрация TGF? обна руживается в синовиальной жидкости и хряще, что содействует продукции протеогликана и аггрекана [4].

Иммунорегуляторные цитокины в патогенезе остеоартрита

Интерлейкин-2 (IL-2) является значимым иммунорегуляторным цитокином, активизирующим пролиферацию и дифференцировку активированных Т-лимфоцитов в эффекторные Th-лимфоциты или цитотоксические Т-клетки. IL-2 может активизировать большие гранулярные лимфоциты, макрофаги и В-клетки. IL-2 секретируется Т-лимфоцитами CD4+, и кроме того Т-клетками определенных иных субпопуляций лимфоцитов. IL-2 являет собой мономерный гликопротеин с молекулярным весом 14,6 кД, включающий 133 аминокислотных остатка. По данным изоэлектрофокусирования данный белок показан некоторыми биологически активными формами, различающимися друг от друга зарядом в связи с различной степенью гликозилирования молекул в посттрансляционный период. Было представлено, что уровень IL-2 существенно повышен у пациентов с ОА в синовиальной жидкости и коррелирует с септической активностью. Вместе с тем в сыворотке больных ОА на высоте обострения отмечается парадоксальное уменьшение уровня этого цитокина [7]. На синтез IL-2 при остеоартрите воздействуют определенные цитокины (IL-1?, IL-6, TNF-?). Продуцируемые иными классами клеток, они активизируют продукцию IL-2 у преактивированных антигеном Т-клеток. Целями ответ ного регуляторного действия IL-2 являются разные субпопуляции Т-клеток, В-клетки, натуральные киллерные клетки, макрофаги, ответственные за воспаление и разрушение в суставных тканях. Все эти клетки имеют адекватный рецептор для восприятия сигнала от IL-2, который увеличивает В-клеточный рост и синтез иммуноглобулинов, интерферона, модулирует экспрессию рецептора IL-2. Дефекты IL-2 и его рецептора были найдены при выраженном костном ремоделировании у пациентов с ОА [11].

Основная функция интерлейкина-4 (IL-4) состоит в регуляции пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов. IL-4 являет собой лиганд, биологическая активность которого опосредуется через рецепторную систему, рассчитанную как для IL-4, так и для IL-13 [53]. После образования комплекса рецепторного типа внутриклеточная сигнальная трансдукция случается путем поэтапного фосфорилирования каскада IL-4R?/JAK1/STAT3/STAT6, что ведет к экспрессии нескольких провоспалительных генов [54]. Полиморфизм генов, кодирующих как IL-4, так и IL-4R?, может предопределять прогрессирование ОА в суставах кистей рук, коленном и тазобедренном суставах [55]. Продукция IL-4 осуществляется Т-клетками (Th2), проникающими в сустав по кровеносным сосудам. Увеличенная концентрация IL-4 наблюдается также в синовиальной жидкости и синовиальных клетках [56]. IL-4 ассоциируется с сильным хондрозащитным эффек том. Было найдено, что IL-4 производит ингибирующее действие на дегенерацию протеогликанов в суставном хряще путем предотвращения секреции металлопротеиназ MMP [57]. Помимо того, только IL-4 или в совокупности с IL-10 ингибирует апоптоз хондроцитов [57]. В дополнение к прямому уменьшению секреции септических цитокинов случается также уменьшение секреции иных септических медиаторов, подобных как PGE2, COX-2, PLA2 и iNOS [57, 58].

Иммунорегуляторный эффект интерлейкина-13 (IL-13) в патогенезе ОА представляется наиболее значимым в отношении фибробластов. Было представлено, что IL-13 производит ингибирующее действие на синтез провоспалительных IL-1?, TNF-? и MMP-3 с синхронным увеличением уровня IL-1Ra. В ряде работ продемонстрировано, что IL-13 владеет способностью ингибировать провоспалительный эффект TNF-? сравнительно фибробластов у пациентов с ОА [64].

Заключение

Таким образом, остеоартрит являет собой комплекс сложных процессов, ведущих к возрастающей деградации суставов и выражающихся в виде атрофии и деструкции хряща, разрушении структуры субхондральной кости и склерозировании, аномальном разрастании отдельных костных образований (остеофитоз), дистрофии связочного и сухожильного аппарата суставов и мышечной атрофии. В финальном счете вышеупомянутые процессы делают нереальным выполнять значимую функцию опорно-двигательной системы — движение! Крупное значение в прогрессирование ОА имеют гормональный дисбаланс, стимуляция адипокинов при ожирении, нарушения углеводного и пуринового обмена при метаболическом синдроме. Тем не менее на настоящий момент приоритетным в прогрессировании ОА является воспаление, появляющееся из-за несомненной дерегуляции в сети цитокинов и приводящее к нарушению баланса между септическими и антисептическими цитокинами. Вместе с тем отмечается значительный сдвиг в сторону септических цитокинов. В суставах септические цитокины производят во-первых дегенеративное влияние на суставной хрящ и субхондральную кость. Это многоуровневое влияние, которое связано не исключительно с индукцией апоптоза хондроцитов, но и с уменьшением синтеза ключевых элементов ткани хрящей, подобных как протео гликаны, аггрекан и коллаген типа II. Помимо того, септические цитокины содействуют усиленному синтезу и высвобождению многих протеолитических ферментов, в том числе металлопротеиназ семейства MMP и ADAMTS, которые разрушают суставной хрящ. Следует отметить, что многие провоспалительные цитокины активизируют в клетке синтез иных цитокинов, тем самым каскадно увеличивая воспаление. Действие антисептических цитокинов оказывается неудовлетворительным для предотвращения синтеза септических цитокинов и их эффектов и довольно часто только увеличивает аномальное ремоделирование в суставных тканях.

Кирилл Владимирович Раймуев

Автор, ответственный за переписку.
Email: r-kn@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0559-2899
SPIN-код: 1907-1669

Россия, 195015, г. Санкт-Петербург, Кирочная ул., 41

кандидат медицинских наук доцент кафедры терапии и эндокринологии

Похожие статьи